去泛素化酶调控DNA损伤的应答机制

摘要: 　　基因组DNA持续受到各种来源DNA损伤攻击，如自然环境中的UV、正常代谢产生的ROS等。为维持基因组稳定性，真核生物进化出了一种保护机制即DNA损伤应答。DNA损伤应答是一个复杂的信号转导网络系统，它能感知DNA损伤 ...

　　基因组DNA持续受到各种来源DNA损伤攻击，如自然环境中的UV、正常代谢产生的ROS等。为维持基因组稳定性，真核生物进化出了一种保护机制即DNA损伤应答。DNA损伤应答是一个复杂的信号转导网络系统，它能感知DNA损伤并将信号进行传递，进而引起一系列的应答反应，如细胞周期检验点、DNA修复、转录改变以及损伤过于严重时的细胞死亡。
　　Chk1是基因组稳定性监管系统中的关键激酶，在细胞周期检验点、DNA修复以及细胞存活过程中均发挥着关键作用。中国科学院动物学习所膜生物学国家重点实验室唐铁山学习组发现，三型脊髓小脑共济失调症(SCA3/MJD1)疾病蛋白ATX3是Chk1激酶稳定性的重要调控者。ATX3缺失可导致Chk1蛋白水平明显下降、Chk1介导的G2/M检验点缺陷以及DNA损伤敏感性增加等。进一步学习发现，ATX3作为去泛素化酶，可拮抗E3连接酶复合物DDB1/CUL4A以及FBXO6介导的Chk1多泛素化以及降解。ATX3对Chk1稳定性的调控是动态的。静息状态以及复制压力早期，ATX3与Chk1结合并促进其稳定。长期复制压力下，ATX3与Chk1解离，伴随着Chk1与E3连接酶复合物组分的结合增强。E3连接酶进而介导Chk1多泛素化以及降解，促进检验点的终止、细胞周期恢复以及细胞存活。
　　该学习不仅发现了ATX3通过调控Chk1进而在基因组稳定性维持中发挥重要作用，而且还有助于阐明三型脊髓小脑共济失调症的分子病理机制。与帕金森病相似，三型脊髓小脑共济失调症的主要病理特征也是多巴胺能神经元的丢失，目前其病理发生机制还不清楚。该项学习成果对于探讨DNA损伤应答反应在多巴胺神经元退行中的作用有重要意义。
　　这项学习工作以ATX3 promotes genome integrity by stabilizing Chk1 为题于2月9日在核酸学习（Nucleic Acid Research）在线发表。该文第一作者为博士学习生涂英凤、助理学习员刘红美以及博士学习生朱雪霏，通讯作者为动物所学习员唐铁山和中科院北京基因组学习所学习员郭彩霞。该项目得到了科技部和基金委的资助。