tRNA过表达可挽救由tRNA合成酶突变引起的周围神经病变

近日，荷兰拉德堡德大学Erik Storkebaum团队发现，tRNA过表达可挽救由tRNA合成酶突变引起的周围神经病变。这一研究成果发表在2021年9月3日出版的国际学术期刊《科学》上。

据研究人员介绍，六个转移RNA（tRNA）合成酶基因的杂合突变导致Charcot-Marie-Tooth（CMT）周围神经病变。CMT突变的tRNA合成酶通过一种未知的机制抑制蛋白质的合成。

研究人员发现，CMT突变体甘氨酰-tRNA合成酶与tRNAGly结合但不能释放，导致tRNA^Gly被禁锢。这种禁锢可能会耗尽细胞中的tRNA^Gly池，导致核糖体中的甘氨酰-tRNA^Gly供应不足。因此，研究人员发现在受影响的运动神经元中，核糖体在甘氨酸密码子处停滞，并激活了综合应激反应（ISR）。

此外，tRNA^Gly的转基因过表达挽救了果蝇和小鼠CMT疾病2D型（CMT2D）模型的蛋白质合成、周围神经病变和ISR的激活。相反，核糖体拯救因子GTPBP2的失活则加剧了周围神经病变。这些发现揭示了CMT2D的分子机制，因此提高tRNA^Gly水平可能具有治疗潜力。