昆明动物所等发现一条新的调控SREBP

摘要: 　　近日，中国科学院昆明动物学习所梁斌实验室与施鹏实验室、广东医科大学开展合作学习，揭示了一条新的调控SREBP-SCD功能和脂代谢的环路。该学习成果发表在国际脂代谢期刊Journal of Lipid Research上。　　脂类， ...

　　近日，中国科学院昆明动物学习所梁斌实验室与施鹏实验室、广东医科大学开展合作学习，揭示了一条新的调控SREBP-SCD功能和脂代谢的环路。该学习成果发表在国际脂代谢期刊Journal of Lipid Research上。
　　脂类，如脂肪酸、甘油三酯、磷脂、胆固醇等，不仅是重要的信号分子和能量储存分子，而且也是组成生物膜的主要成分。脂类与生物体的生长、发育、抗逆境等各种生命活动息息相关!脂类代谢紊乱与肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、脂肪肝、肿瘤等人类重大疾病密切相关。
　　固醇调节元件结合蛋白（Sterol regulatory element binding proteins，SREBPs)是调控脂肪酸合成、胆固醇合成的重要转录因子。在哺乳动物中，SREBPs进化为两个基因，SREBF-1和SREBF-2。SREBF-1转录为SREBP-1a和SREBP-1c，SREBP-1c主要调控脂肪酸合成，最近的学习表明SREBP-1c响应胞内磷脂酰胆碱水平（phosphatidylcholine，PC)调控PC的合成（Walker et， Cell 2011）；而SREBP-2响应胞内胆固醇含量负向调控胆固醇合成(Brown and Goldstein， Cell 1997)。SREBP-2的靶基因HMGCR（HMG-CoA reductase）是目前市场上他汀类药物的靶点。
　　除了PC和胆固醇外，SREBP是否也受其它因子调控呢？为了解答这个问题，昆明动物所梁斌实验室联合施鹏实验室（博士郝军军），以及广东医科大学教授李明意和廖辉来，利用模式生物秀丽线虫，全基因组筛选寻找调控srebp（sbp-1）突变体的抑制子（Suppressors）。学习人员惊奇地发现，秀丽线虫SREBP同源蛋白SBP-1负调控锌的水平，同时也受锌调控。在正常情况下，锌促进SBP-1从胞质转入细胞核，转录激活其下游靶基因——硬脂酰辅酶A去饱和酶（Stearoyl-CoA Desaturase， SCD）的表达；同时，SREBP负调控胞内锌的水平，防止过高的锌会替代SCD的活性离子铁，抑制SCD活性。当胞内锌水平下降时，SREBP从胞质转移到细胞核内受阻，SCD的转录水平下降；然而，低锌水平反过来会提高胞内铁水平，过多的铁离子进入SCD，进而激活SCD活性，上调脂肪的合成和积累。
　　该学习揭示了一条新的调控SREBP-SCD功能和脂代谢的环路，即SREBP响应胞内锌水平，并负调控锌代谢；锌和铁互相拮抗，调控SREBP靶基因SCD的功能和脂肪合成。该项目学习对了解脂代谢、锌和铁代谢相关疾病的发病机理和治疗提供了全新的视野。
　　梁斌实验室的博士张静静是论文的第一作者。该项学习工作得到了中科院先导B类、国家自然科学基金、中国博士后基金、云南省高端人才等项目资助。