Caspase-3调节细胞自噬控制白血病发生的机制

摘要: 　　国际学术期刊Blood 在线发表了中国科学院上海生命科学学习院（人口健康领域）王兰学习组的学习论文Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1 dependent manner， ...

　　国际学术期刊Blood 在线发表了中国科学院上海生命科学学习院（人口健康领域）王兰学习组的学习论文Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1 dependent manner，该学习发现Caspase-3能够通过切割自噬调控因子ULK1（ATG1）激酶调控白血病细胞自噬从而控制AML1-ETO融合蛋白诱导的t(8;21)急性髓系白血病（AML）的发生。目前，t(8;21)白血病的治疗主要通过化疗或者放疗的方式进行治疗，为了寻找新型有效治疗t(8;21)白血病的方法，需要对其发生机制进行深入的学习。临床学习结果提示出Caspase-3的表达水平与AML病人的生存期存在着相关性，低表达Caspase-3的病人相对于高表达Caspase-3的病人具有更长的生存期。融合蛋白AML1-ETO在t(8:21)白血病干细胞自我更新的过程中发挥着至关重要的作用，当药物诱导白血病细胞发生凋亡时Caspase-3可以特异性地切割AML1-ETO，进而增强白血病细胞对凋亡信号的敏感性。然而，Caspase-3蛋白本身在白血病发生过程中的作用，在此之前还不是很清楚。因此学习Caspase-3在白血病发生过程中的作用及其可能的分子机制，可以加深对白血病发生过程的理解，从而更好地指导白血病的临床诊断与治疗。
　　学习人员利用遗传小鼠模型，证明Caspase-3缺失可以延缓t（8；21）白血病的发生。从分子水平学习揭示Caspase-3能够直接切割自噬调控因子ULK1D458位点，Caspase-3的缺失能够促进ULK1蛋白激酶的上调，从而促进白血病细胞自噬。白血病中蛋白水解酶Caspase-3，一方面通过水解ULK1蛋白激酶，另一方面也可以通过mTOR/P70S6K/4EBP1信号通路，抑制细胞自噬发生。王兰学习组通过与迈阿密大学肿瘤学习中心教授Stephen Nimer合作，证明Caspase-3及其调控的细胞自噬信号通路与白血病发生紧密相关。
　　该学习阐明了蛋白水解酶Caspase-3与细胞自噬调控关键信号分子ULK1，mTOR作用并促进白血病发生的机理，学习结果为临床诊断和治疗提供了新的靶点。
　　该项学习得到了来自国家自然科学基金委、中科院、医学基因组学国家重点实验室以及科技部等科研项目的资助，同时也得到了上海生科院（人口健康领域）公共技术平台以及动物平台的支持。