内源性抗炎脂肪酸衍生物

免疫炎症反应是机体对抗外来入侵和内部损伤的保护性反应，但过度炎症反应或不能尽快消退的炎症都会危害机体自身的组织甚至整体健康。对炎症的研究，过去大多数都从促进炎症物质的角度开展，但生物体系不会只用单方向调控模式，一定存在控制反应的精确调节方式，其中必然存在许多能控制和抑制炎症反应的细胞、蛋白和各种分子。脂肪酸是一类生物分子，过去也被证明是参与炎症的关键分子，尤其是关于前列腺素的研究，是解释阿司匹林效应最著名的典范，也成为药物开发研究最重要的一类靶点系统。最近关于抗炎症系统的研究中，一类抗炎症脂肪酸衍生物逐渐受到人们的重视，由于这些分子本身属于效应分子，而且属于内源性小分子物质，具有直接应用的可能，因此具有很强的商业开发前景。最近几年，一种来自巨噬细胞的Maresin就是DHA的氧化代谢产物，初步研究发现，这种分子具有强大的抑制炎症效应，将成为这一研究领域的一个重要新成员。从事炎症相关研究的学者，有必要从这些分子的研究中获得启发，甚至可直接开展相关研究。例如可以直接应用这种分子进行各类疾病效应的评价，以及相关代谢途径的深入探讨。

炎症反应是宿主重要防御机制之一。慢性炎症或过度炎症反应可导致严重的肺部疾病，如哮喘、急性呼吸窘迫综合征等。新近研究表明炎症消退是一个主动过程，炎症的及时消退是防止炎症过强及走向慢性化的关键环节。因此，调控炎症消退的内源性介质成为新的研究热点。

炎症不仅由一系列促炎介质所推动，机体还存在一整套炎症自限机制来精密地调控炎症的发展和消退。由于自限机制的存在，炎症在发展到合适阶段，致炎源被有效控制后，机体产生内源性促炎症消退介质，迅速清除炎症细胞和促炎介质、主动参与损伤组织的修复，炎症反应得以及时终止，而促炎症消退介质的分泌不足或功能不全引起炎症不能及时消退是炎症走向慢性化的关键环节。因此，炎症消退机制成为近年来炎症研究的一个新热点，促进炎症消退的新策略成为炎症治疗的新方向。

目前发现，越来越多的内源性介质，如来源于食物不饱和脂肪酸（PUFA）家族的脂氧素、消退素和保护素及细胞因子等在抗炎促消退方面具有重要作用。

细胞膜富含花生四烯酸，经专一酶催化产生的代谢物调控炎症反应。膜磷脂在磷脂酶A2作用下产生花生四烯酸，在脂加氧酶作用下，花生四烯酸转变为白三烯、脂氧素，在环加氧酶作用下生成前列腺素G2，在过氧化物酶催化下进一步生成前列腺素H2，PGH2在不同的酶代谢下生成前列腺素E2、血栓烷A2。在细胞色素P450单加氧酶作用下，花生四烯酸变成羟基脂肪酸、环氧二十碳三烯酸等。其中致炎介质有白三烯、前列腺素G2，促炎症消退的介质有脂氧素、前列腺素D2等。

一、脂氧素

脂氧素是在脂加氧酶催化下，于血管或组织炎症部位的细胞间相互作用时，花生四烯酸转化成的最重要内源性抗炎促消退介质。根据分子中羟基位置和构象的不同可分为四种：脂氧素A4、脂氧素B4、15-epi-脂氧素A4和15-epi-脂氧素B4。

脂氧素A4通过与脂氧素A4受体结合发挥抗炎促消退效应，主要包括：抑制多形核白细胞和嗜酸性粒细胞趋化，产生超氧化物阴离子和嗜苯胺蓝脱颗粒；促进单核巨噬细胞的趋化和巨噬细胞吞噬清除凋亡的中性粒细胞；降低自然杀伤细胞的细胞毒性和减少Ｔ细胞释放α-肿瘤坏死因子；调节促炎／抗炎因子的平衡、限制炎症损伤；促进损伤组织的修复，防止损伤组织纤维化；促进中性粒细胞及时凋亡。此外，脂氧素还可作用于白细胞、内皮细胞、上皮细胞和其他间充质细胞而发挥强效抗炎作用。脂氧素增加上皮细胞细菌透性增加蛋白的表达，使细胞免受侵袭。

二、消退素

消退素是ω-３脂肪酸衍生的内源性脂质抗炎介质，包括来自二十二碳六烯酸的消退素E1和来自二十碳五烯酸的消退素消退素E1。消退素E1可显著降低肺组织的炎症趋化因子及细胞因子的表达，如IL-1、Il-6、HMGB1、MIP１α、MIP１β、KC、MCP１等。在PMN中，消退素E1竞争白三烯B4受体１，通过阻滞受体后信号传导，降低炎症发生部位的PMN的募集和活化；结合骨髓树突状细胞表达的趋化蛋白受体ChemR23，显著降低树突状细胞迁移和IL-12的产生及脂多糖诱导的IL-23的释放；上调CCR5促进Ｔ细胞和PMN凋亡；促进巨噬细胞吞噬凋亡的PMN。消退素D1可与多种受体结合发挥抗炎促消退效应，如GPR32、GPCR和ALX，消退素D1阻滞肌动蛋白向炎症部位聚集、减少白细胞浸润，阻碍巨噬细胞活化，抑制LPS诱导的TNF释放而起到抗炎促消退作用。

三、保护素

保护素D1是由神经胶质细胞产生的具有强效生物学活性的脂质介质，是DHA新家族中的一员，通过减少白细胞浸润，阻碍巨噬细胞活化，抑制LPS诱导的TNF释放起到抗炎促消退效应。炎症时保护素D1能显著阻碍白细胞浸润，并可加速嗜酸性粒细胞的清除。哮喘发作时，呼出气体中保护素D1的含量显著低于健康人，另外，保护素D1还存在于炎症大鼠肺组织匀浆中。保护素D1可能成为治疗哮喘的新药物。

四、Maresin。

Maresin是抗炎促消退介质中的最新家族。Maresin是活化的巨噬细胞产生的7，14-二羟基产物，DHA通过血浆渗出液转运到发炎或损伤的组织并被巨噬细胞转化为Maresin，进而降低急性炎症反应，这种新的促消退化合物阻滞PMN的转运并刺激巨噬细胞清除凋亡的PMN。研究表明，各种内源性脂质介质参与抗炎、促消退主要是通过与其受体结合构成分子环路发挥效应。

来源：孙学军的科学网博客    作者：孙学军