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小人物与大突破

摘要: 1972年穆利斯（KaryMullis）在加州大学伯克利分校获得生物化学博士学，在此后游荡不定的7年间，他写过小说、做过一个小歺馆的经理、在加卅大学旧金山分校医学院的一个实验 ...
1972年穆利斯（KaryMullis）在加州大学伯克利分校获得生物化学博士学，在此后游荡不定的7年间，他写过小说、做过一个小歺馆的经理、在加卅大学旧金山分校医学院的一个实验室当初级研究助理。生活上不顺利，事业上也没有明确的方向。1979穆利斯35岁了，还没有命运会出现转机的任何迹象。这时在加卅旧金山湾区的西特斯（Cetus）生物技术公司的怀特（Tom White）出现了。怀特是穆利斯在伯克利读博士学位时的同事，在他的引荐下，穆利斯进入了公司，在“DNA合成实验室”工作。该室的主要工作就是为公司其它实验室合成各种不同的寡核苷酸。1981年4月，怀特升任公司“重组DNA分子研究部”主任，穆利斯被提拔成为“DNA合成实验室”的主管。怀特给他提出的主要任务就是提高效率，加速和优化寡核苷酸的合成。这二年穆利斯对西特斯的工作环境很满意，“当时，公司里到处是各种关于以后我们该干什么的大胆设想，科学的想象力似乎完全不受限制。”他后来回忆说。



70年代末、80年代初，一项与寡核苷酸合成有关的技术创新是DNA合成仪的发明和应用。穆利斯通过朋友很早就弄来了一台样机，穆利斯平时是一个爱摆弄计祘机的人，他通过编写新的程序对这台原型机进行优化改进后，使他们合成寡核苷酸的效率提高了十几倍。合成寡核苷酸工效的提高使得穆利斯有充分的时间去思考他所感兴趣的问题。



镰状红细胞贫血原因是β珠蛋白基因单个硷基的突变。当时西特斯公司的一个重要开发项目是以检测β珠蛋白基因突变为模式，建立一种人基因突变的诊断试剂盒。用同位素标记的探针进行分子杂交的方法可以检测突变点，但这种方法程序太过繁琐且灵敏度不高，其所需的DNA量很大，而临床上不大可能提供这个数量的样本。穆利斯决定另辟蹊径，用DNA测序来代替DNA杂交法。他设想了几个可一举攻克常规方法中的“灵敏度难题”的方法。在他诸多的实验方案中，一个是用二个分别位于目标基因双链二侧的引物来代替当时普遍采用的单引物法。穆利斯认为，这样就可以得到互补的二条DNA链，其序列可同时被测定，这样，测序结果还可以互相印证。



“双引物”思路是发明PCR技术的关键点，虽然穆利斯开头只是把它作为一种提高测试灵敏度的方法，并没有想到基因扩增的问题，但在具体实施的过程中，它就必然会显示出其在基因扩增上的巨大潜力。后来穆利斯回忆道：“出现在我头脑中的二条分别与反向平行、含有目标基因序列的模板链相结合，3’端直接指向对方的寡核苷酸链，事实上已使我走到了发明PCR的边缘”。但当时他确实还没有PCR的概念。据穆利斯后来回忆，在他头脑中把双引物思路与DNA扩增（即PCR技术）联系起来的故事是这样的：1983年春天的一个周末，穆利斯驾车去乡间别墅的路上，老是思考着他设想的实验方法。突然他意识到，在这个方法中，如果多次重复实验过程，它将会产生按指数增长的目标DNA量。同样，这个方法也可以在试管中无限量地扩增任何需要的DNA分子！整个周末穆利斯头脑中反复地检查他设想中的“思想试验”，并确认沒有问题，至少在理论上它是成立的！穆利斯感到很兴奋，在返回西特斯后，穆利斯立即到图书馆查找资料，没有发现任何这方面的线索。穆利斯兴奋地对西特斯的同事们讲解自已的新发现，但是没有一个人相信和支持他的想法。穆利斯的头脑经常会产生一些奇思怪想，并到处宣扬，人们对此已经习惯了。当时在他实验室工作的利文森（CoreyLevenson）回忆说：“穆利斯第一次把他的构思写出來的时候，几乎每个人都戴着有色眼镜看他，都极力找否定它的理由。因为（这个方法）太简单了，不需要很多解释。公司里的人一旦听了穆利斯对PCR的机制的介绍，马上想当然地认为，肯定有什么理由使之无法实施。”


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在这种情况下，穆利斯心中也有点感到迷惑：这么简单但又具有巨大应用潜力的方法怎么会没有人想到呢？穆利斯对自已的想法经过反复思考后，仍深信不疑。在提出PCR构想的三个月后，他开始启动实验来证明他的构想。此后，PcR技术的开发逐渐得到了公司的重视，穆利斯在公司的支持和直接参与下，PCR研究取得了迅速进展。在经过了多次失败和方法上的改进（尤其是Taq酶的应用）后，在1985年前后，PCR终于完成了“从概念到工具”的发展过程，成了一项被广泛接受和应用的新技术。1989年，PCR与它所用的聚合酶被美国Scince杂志评为这一年的“年度度分子”。对于这项技术的潜力，该刊编辑部配发的文章说：“PCR是一项多快好省的技术，它应当从发表第一批论文的1985年算起。专家们差不多用了4年时间來评价这项技术的潜力，而范围更广的学术界还要用更长的时间才可能开始真正探明其威力”。如今PCR技术可将痕量的DNA在几小时内扩增数百万倍，它不仅已经广泛应用于生物医学研究和临床疾病基因诊断等各领域，而且还扩展到法医学、考古学等领域，极大地促进了这些学科的发展。PCR技术的发明己经公认为是一次真正的“科学技术革命”，1993年穆利斯因此项成就获得诺贝尔化学奖。
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这是一个科学史上“小人物取得大突破”的经典案例。在PCR技术发明并被确认的过程中，充满了复杂的人事和利益纠纷。有关此项发明的人文历史事件，包括时代背景（20世记80年代、美国生物技术公司的兴起），涉及的关键人物（科学家、技术人员和商人）以及关于科学家的合作，科学发现的优先权（专利），科学新概念与现有技术的关系、科学革命与社会进步等一系列问题，已经成了西方科学知识社会学（Sociologyof Scientific Knowledge，SSK）研究的重要课题，并取得了许多具有启发意义的成果。这些科学社会学研究，对促进科学的发展具有重要的意义。


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最近我国青年科学家韩春雨在基因编辑技术研究上取得重要进展，引起了我国科学界的强烈关注和兴奋。这是中国科学家在中国的土地上，做出的重大科学创新成果，我们有理由为此感到自豪。尽管“韩氏基因编辑技术”（NgAgo-gDNA）能在多大程度上影响这个领域，甚至生命科学其他领域的发展，尚有待科学共同体的进一步的实践和评价。我认为，深入研究这项突破出现的科学和社会人文背景，为我国科学人才（尤其是青年科学人才）的成长，创造更好的学术环境，也是需要努力的一个重要方面。
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作者：谢蜀生
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