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曾经的明星生物分子今安在?

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曾经的明星生物分子今安在?

善良的花朵 发表于 2016-9-17 15:43  
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生物医学基础研究领域,一些生物分子曾经让科学家兴奋,因为发现这些分子在多种疾病和损伤方面具有显著作用。不过,生物分子网络的复杂程度非常高,任何一个分子,具有重要生理功能和将这种功能转化为药物或药物靶标不是一码事。《科学》杂志最近对硫化氢、瘦素、饥饿素、一氧化氮、乙酰化酶等明星分子进行了回顾,结果发现对这些明星分子研究确实催生了一些药物,但没有开始期望那么理想。


一、臭气硫化氢确实很臭!


头号明星分子硫化氢是一种剧毒物质,有特殊的臭鸡蛋气味,火山爆发也会释放这种气体分子。大量学术研究和科技新闻媒体介绍中,剧毒分子硫化氢被发现有多种多样的生物作用。被学者和记者们寄予厚望,希望能解决令我们头疼的肥胖、心脏功能差、增强肌肉,甚至能帮助我们遨游太空。科学家的这些成果也导致一些公司成立,专门开发基于硫化氢的治疗药物,其中著名的公司是2005年创立的伊卡里亚岛公司,不过2011年该公司宣布放弃继续投入这一研究领域。让硫化氢分子在医学上的应用蒙上阴影。伊卡里亚岛公司创始人Mark Roth说,该公司决定放弃对硫化氢的投入是商业决定,商业决定不是学术结论,关于硫化氢的研究从没有停止。匹兹堡大学血管生物学家Mark Gladwin说,基础研究往往需要10到20年后才能对日常生活产生影响,不能操之过急。


(伊卡里亚岛Ikaria是希腊在爱琴海中的岛屿,位于爱琴海东南部海外,斯波拉泽斯群岛的南端,希腊半岛与小亚细亚半岛之间。面积250平方公里。伊卡里亚岛上的居民多长寿,是世界上老人平均寿命超过100岁的四个地区之一。公司用这个岛命名,显然是取长寿之乡的寓意。)


10年前,硫化氢的生物学研究如日中天。这种气体被发现是身体内第三个气体信号分子,具有多种生物学效应和潜在疾病治疗作用。硫化氢的作用包括缓解炎症、对抗活性分子和降低血压。


Roth等发现硫化氢具有诱导小鼠进入冬眠状态,一旦恢复呼吸正常空气,动物可以从冬眠状态恢复正常。这一发现引起许多学者和媒体的关注,希望可以将这种效应用于创伤和战伤治疗,甚至用于太空长期旅行中乘员冬眠的诱导。这些想法很快遇到挫折,因为使用大动物如猪和羊重复实验时发现硫化氢并不能产生同样的效应。伊卡里亚岛公司首席科学家Csaba Szabo(得克萨斯大学药理学家)说,看来不能指望用硫化氢诱导宇航员冬眠。


关于硫化氢的研究仍然存在技术障碍。首先,无法对细胞内硫化氢浓度进行精确测量,这样给跟踪和分析硫化氢效应带来困难。其次,因为硫化氢毒性非常大,有效剂量和有毒剂量非常接近,这造成剂量治疗窗非常小。Roth因此减少了硫化氢的研究。Szabo也认为早期对硫化氢了解不全面,导致一些想法过于乐观。


与硫化氢相比,氢气的研究完全没有这些问题。首先因为氢气的安全性巨大,其治疗剂量窗非常宽,只要有效,不考虑有毒,这也是氢气具有的巨大优势之一。另外,氢气的浓度分析比硫化氢容易准确地多,一方面是氢气比较稳定,不容易发生化学反应,另外是氢气在能源方面的研究积累了这方面的研究技术。所以硫化氢的两个问题在氢气研究中都不存在。


硫化氢释放分子化合物已经进行了临床试验。加拿大多伦多Antibe Therapeutics公司开发的一种非甾体抗炎化合物能释放硫化氢。临床上常用的非甾体抗炎药容易导致消化道出现等副作用。AntibeTherapeutics公司创始人药理学家John Wallace说,他们希望硫化氢能避免这些副作用。无消化道出现副作用的非甾体抗炎药具有巨大的市场潜力。该公司今年8月宣布了这种药物对膝关节炎有治疗作用的二期临床试验结果。


另一个硫化氢释放分子化合物,是路易斯安那州立大学医学院心血管生理学家David Lefer研究的。在第一期临床试验中对健康志愿者和血液硫化氢水平低的心脏衰竭患者显示,该药物能提高血液中硫化氢水平,并可以保护心肌细胞死亡。Lefer 说,SulfaGENIX公司计划开展该药物的二期临床试验。


二、瘦素不瘦


1995年,《纽约时报》把新鉴定的瘦素描写成“打击肥胖的魔术子弹”。《华盛顿邮报》称赞瘦素为“绝美的发现”,像神话中的“瘦药丸”让许多超重的美国人幻想不费力地减肥。澳大利亚莫纳什大学生理学家Michael Cowley,它并没有产生我们希望的减肥作用。曾经乐观的激动变成失望的无奈。


瘦素是脂肪细胞分泌,但能量储备足够时,脂肪细胞分泌更多瘦素,通过血液循环进入大脑,让大脑降低食欲,这样可以达到能量吸收和储存的平衡。1994年纽约洛克菲勒大学分子遗传学家杰弗里·弗里德曼等发现,瘦素基因缺陷小鼠变得异常肥胖。1年后,他的团队和其他两组学者在《科学》杂志上报道,注射瘦素一个月就能改变动物体型,可使小鼠体重下降约40%。


一对消瘦和肥胖对照小鼠的图片出现在《纽约时报》等新闻文章上,以说明瘦素治疗肥胖的惊人视觉效果,但照片也可能扭曲公众对瘦素的预期。弗里德曼说,瘦素对肥胖小鼠有作用,人们会想当然地认为瘦素对所有人也有同样的效果。


不过这不能冤枉普通大众,科学家们也做出类似的假设。密西根大学医学院分子生物学家Martin Myers说,所有证据都提示,瘦素能治疗肥胖。但是我们对生物的复杂性理解不够。科学家现在知道,与瘦素缺陷造成的肥胖不同,许多肥胖患者身体内瘦素很丰富,但是不知道什么原因,瘦素受体对瘦素的敏感性不足,这就是所谓瘦素抵抗。受体不响应是瘦素不发挥作用的原因,这种情况下补充瘦素显然无法产生治疗作用。这和胰岛素抵抗非常类似,二型糖尿病就存在典型的胰岛素抵抗。其实许多激素能出现程度不同的受体抵抗现象。


比较典型的现象是,一些肥胖患者开始阶段体重下降几公斤。Myers说,你不要奢望瘦素对所有患者都同样有效果。


瘦素让人失望吗?20多年过去了,研究者仍然认为瘦素研究是巨大的科学贡献。当然从科学上讲,瘦素发现是帮助人们逐渐理解大脑如何调节食欲的关键。弗里德曼指出,瘦素也能治疗疾病,全世界少数瘦素缺乏的患者,注射基因工程人工瘦素就可以治疗其肥胖和糖尿病。美国FDA在2014年批准合成瘦素治疗一种全身脂肪代谢障碍,这种患者身体几乎没有脂肪(瘦素分泌细胞缺乏),患糖尿病等代谢紊乱。


一些科学家仍然认为,瘦素可能对大多数人有一定价值。一些肥胖患者存在瘦素不足,证据显示瘦素能让这类患者有效减肥。弗里德曼说,因为瘦素能降低食欲,所以可作为节食者控制食欲的辅助剂。


三、让人心疼的超级明星一氧化氮


休斯顿贝勒医学院生理学家Nathan Bryan正在开发一种药物犯愁。为了分析血液中一氧化氮浓度,他的手臂留置一个采血管,每隔几分钟可以采集血液样本。最近他喝一种甜菜根汁,这种甜菜根汁含有硝酸盐,可以在体内转化为一氧化氮,血样分析可以检测一氧化氮在体内的持续时间。


1980年代,科学家发现一氧化氮分子能放松血管,触发其他多种生物学效应,这些发现导致出现了处方量最大的伟哥。一氧化氮也是硝酸甘油发挥作用的基础,从1870年代以来,无数心绞痛患者服用这一药物缓解疼痛。


关于一氧化氮的研究已经相当成功,但从历史角度来看,其实是比较失败的。因为科学家本来的目标更远大,是打算通过一氧化氮一并解决高血压、心脏病、中风等多种疾病。


最大的障碍是一氧化氮的生物半衰期。Bryan说,“一氧化氮的生物半衰期只有几秒,对血管的调节作用会因为细胞适应而快速钝化(受体抵抗,和瘦素胰岛素一样的毛病)。”一氧化氮另外一个障碍是的生物学效应太广泛,从神经冲动传递到血液凝固。NIH糖尿病、消化和肾脏病研究所临床研究人员Alan Schechter说,作用广泛是一个药物开发的制约因素,因为很难实现药物特异性和控制副作用的目的。伟哥的选择性作用是因为磷酸酶的组织特异性,硝酸甘油则是利用短期动脉扩张效应,接近于局部用药。最近的技术策略是通过皮肤缓释贴片,是克服一氧化氮半衰期过短的缺陷。


2012年,FDA批准吸入一氧化氮可用于治疗新生儿肺动脉高压。医生也经常给接受器官移植成年患者呼吸一氧化氮,以促进器官血液供应,保护移植器官,也有医生使用一氧化氮治疗呼吸窘迫综合征等疾病。华盛顿大学麻醉学家John Lang说,“我的无数病人因为呼吸一氧化氮活下来了”。


除了手术室和新生儿重症监护病房外,吸入一氧化氮的治疗作用并没有证据。一些科学家也寻找代替一氧化氮的理想药物。一氧化氮能激活鸟甘酸环化酶,后者能合成环鸟甘酸单磷酸cGMP,cGMP是一种具有多种生物作用的细胞信号分子。二代药Riociguat(利奥西呱)可通过不同途径促进cGMP产生,FDA在2013年批准该药物用于治疗成年慢性血栓栓塞性肺动脉高压。


Bryan的研究引起一些公司重视,可以降低高血压的甜菜根提取物或其他蔬菜提取物,FDA认为这属于保健品,不需要申请授权。但是公司已经赞赏对这类物质开展临床试验,以获得对高血压治疗的证据。


最新研究数据发现,可释放一氧化氮的硝酸甘油作用可能需要重新评估。去年一项最大规模临床研究发现,研究涉及4000名中风患者,在中风后6小时内服用硝酸甘油能减少死亡率和致残率。该项目研究人员诺丁汉大学临床中风学者Philip Bath说,今年启动的更大规模的临床研究将进一步确认这一效应。


和一氧化氮类似,氢气的作用也非常广泛,是不是也难以作为药物靶点开发药物?不过氢气和一氧化氮比,有自己的优势。现有研究发现,氢气的作用具有特殊性,就是只对发生疾病和紊乱的状态有改善作用,但是对正常生理功能几乎没有影响。但是,这从逻辑上难以理解,很难让人接受一种物质只能治疗疾病,不会干扰生理功能。一般来说,生理效应是药物效应的基础,药理效应往往需要更高的药物浓度,有治疗作用的药物一般会对某种生理效应产生影响。当然氢气治疗作用的特殊性和对生理功能的影响都需要进一步深入研究,需要用研究证据来解释这些疑问。(孙学军)

曾经的明星生物分子今安在?
gongjiji 发表于 2016-9-28 23:26  
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20068851 发表于 2016-9-29 00:33  
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陈琪 发表于 2016-9-29 06:19  
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王海峰 发表于 2016-9-29 11:02  
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原来如此 发表于 2016-9-29 15:55  
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20068851 发表于 2016-9-29 19:10  
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祁山龙晓木虫个人认证 发表于 2016-9-29 19:52  
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lx474996518 发表于 2016-9-30 04:46  
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丹丹aimuchong 发表于 2016-9-30 09:24  
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zhaoliteng 发表于 2016-9-30 14:18  
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落雨星痕 发表于 2016-9-30 15:38  
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幽兰海123 发表于 2016-9-30 16:36  
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艾薇儿 发表于 2016-9-30 17:07  
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祁山龙晓木虫个人认证 发表于 2016-9-30 17:15  
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1084268272 发表于 2016-9-30 18:18  
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寂静的夜 发表于 2016-9-30 18:34  
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幽兰海123 发表于 2016-9-30 19:56  
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wx5048 发表于 2016-9-30 20:08  
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荷叶碧兰 发表于 2016-9-30 20:37  
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