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还记得几年4月29日，《科学》（Science）杂志曾以专刊的形式发表了系列关于肠道菌群的研究，主要关注肠道微生物如何影响我们的健康，以及我们如何塑造肠道中这一庞大的群体。时隔两个多月，7月7日，在这个重要的日子，《自然》(Nature)以专刊（Nature INSIGHT）的形式也发表五篇综述和一篇观点文章组成的肠道微生物专刊，重点关注肠道菌群与健康和疾病的关系，主要包括肠道微生物与人体生长发育，免疫系统，代谢系统以及抵抗病原菌等方面的研究进展，并且提出了基于微生物的微生物组关联分析的方法来精准的诊断和治疗疾病。 这期特刊有几个比较有意思的特点：学术界对人体微生物研究持续火热，《Nature》与《Science》先后推出肠道微生物特刊，足以说明目前肠道微生物相关的研究的火热程度，明显感觉到这两家顶级期刊也在相互竞争提高自身在这一领域的影响力和关注度；这次的六篇文章集合了这个领域内的众多大牛，文章大多以综述的方式呈现，囊括了这个领域最前沿的进展；免疫和肠道微生物已经成为不离不弃的“兄弟”，在这六篇文章中，几乎每一篇都涉及免疫系统，并且有两篇文章专门介绍了肠道微生物与先天免疫和获得性免疫的相互关系；这几篇文章中的展望都很有预见性，为微生物领域指明了未来的发展方向，提出了几项大型的研究计划；比较特别的是这一期的专刊是由日本养乐多公司提供资金支持的，并且《Nature》做了特别致谢和说明（Nature is pleased toacknowledge the financial support of Yakult Honsha Co., Ltd in producing thisInsight. As always, Nature carries sole responsibility for all editorialcontent.）。 从微生物的视角看人类的发育
第一篇文章，当然应该由行业领军人物来写，这就是诺奖级的人体微生物研究大牛，来自华盛顿大学圣路易斯分校的Jeff Gordon教授。还记得胖瘦与厚壁菌门和拟杆菌门比例相关的研究吗？就是出自JeffGordon教授实验室。之所以称之为大牛，实力确实很强，发表的CNS级别的文章真是多如牛毛。初步统计，从2015年至今，他们实验室已经发表了4篇《Cell》，2篇《Science》和1篇《Nature》。可见JeffGordon教授在人体微生物领域的研究非常系统和深入。Jeff Gordon教授主要关注几个科学问题：肠道微生物是如何通过基因和代谢影响人体；人出生后，肠道微生物是如何发挥作用的，世界上不同地区的人是否经历一致的功能完善过程；肠道微生物的发育过程是如何受母乳，断奶阶段食物种类和呈现次序的影响；出生后肠道微生物的发育过程被阻断对儿童和成人期健康状况的影响；是否能够通过特意的和持续的改变肠道微生物组成来促进健康。看到他关心的问题，是否感觉一项伟大的发现，先得从提出一个伟大的问题开始?
研究人类微生物群体功能特性的实验流程，图片来自Nature,(Mark R.C. et al., 2016)
在这篇文章中，Jeff Gordon教授和他的同事们提出了从微生物的视角来看待人类的生物学发育过程。人从一个受精卵开始，到发育成熟，多数人往往只考虑人类自身的细胞和器官的发育，并没有意识到在整个发育过程中都有人体微生物的参与。实际上，人体微生物与人自身的发育密切相关。母亲的口腔，肠道和产道微生物组成都会对婴儿肠道微生物组成，发育以及免疫系统发育和代谢过程产生影响。此外，早产后接触的微生物、母乳、母乳中的低聚糖和其中的微生物以及断奶后的饮食等都会对婴儿肠道微生物产生影响，因此，要想身体健康，先要从人体微生物的健康发育开始，特别是产前和产后微生物的健康发育。未来的优生优育可能需要依据人体微生物的发育过程来制定相应的疾病预防和治疗的创新战略了。 在这篇观点文章中，他们还提出了一项提议，由于生活方式和疾病模式正在发生全球化的急剧变化，呼吁大家一起建立“人类微生物瞭望台”（human microbial observatories），从人类学的范畴研究不同种族的儿童队列微生物群落的发育过程。不得不说，这样具有全球视野的提议意义重大，期待早日开展！ 调节饮食，促进肠道微生物健康 文章的作者Justin Sonnenburg教授来自斯坦福大学医学院，主要关注肠道菌群和宿主之间相互作用的基本原则。研究内容涉及影响肠道环境的因素探索，如饮食习惯的改变、微生物群落的组成、接触病原体、宿主的基因型、肠道菌群和靶向小分子等。通过构建无菌小鼠的微生物群落简化模型，来研究对肠道微生物的干预，特别是个性化营养对微生物和宿主的影响。具体来说包括：肠道微生物对膳食纤维的利用以及对肠道微生物组成的影响；采用影像学方法研究肠道微生物在健康和疾病肠道微环境中的变化，如IBD患者粘膜层的破坏；微生物与病原菌的相互作用，肠道微生物是如何防止病原菌的侵染；肠道微生物的代谢功能、饮食与代谢产物的关系，肠道微生物产生的药物类似物；肠道微生物的合成生物学，通过转基因的方式来利用和改造微生物产生重要的活性物质；肠道微生物的实时变化情况，特别开发了一种微流体技术，在体外模拟真实的肠道细胞、肠道粘膜层和肠道微生物形成的复合结构，肠道微生物的动态变化过程。
饮食和肠道微生物的相互作用，产生短链脂肪酸的过程，图片来自Nature,(Justin L. S. etal., 2016) 在这篇综述中，Justin Sonnenburg教授和来自瑞典哥德堡大学的Fredrik Bäckhed教授分析了肠道微生物与饮食是如何相互作用来影响代谢的。他们总结了通过调节饮食影响肠道微生物进而对宿主的代谢状况产生影响的机制，以及潜在的干预和治疗方式。现在的研究已经证明，饮食习惯与肥胖和相关的代谢性疾病，包括II型糖尿病密切相关。其中，肠道菌群是联结饮食和代谢的关键。饮食是肠道微生物的最重要调节物质，不仅影响肠道微生物的组成，还能影响肠道微生物的代谢产物。通过调节饮食，如饮食中的植物多糖，使肠道微生物产生短链脂肪酸等物质来促进人体健康，减少炎症的发生。 他们在文中还提出了调节肠道微生物来促进人体健康的研究策略。一方面，通过收集疾病和健康样本数据，通过基因组学，蛋白质组学等多组学数据的比较，寻找存在显著差异的，潜在的可以进行干预的代谢通路和关键分子物质。再依此提出理论模型，经过实验模型（如体外、细胞或动物模型）进行验证后，可具体阐明潜在的影响机制，最终应用于临床研究，调节肠道菌群治疗疾病。这样的研究能够奠定了进行人体干预或药物试验的基础。另一方面，通过饮食调节肠道菌群，是一种“安全”的干预方法，结合多组学的数据和临床数据，采用机器学习等数据处理算法，可以分析食物对肠道微生物的具体影响，有助于预测不同饮食干预在不同人体内的反应，在独立队列研究中对这些预测的结果进行验证后，就可以将上述研究结果形成个性化的饮食和营养干预方案，对肠道微生物进行精准干预来改善人体健康。经过这样的研究之后，精准营养就指日可待，在未来，决定我们每天吃什么的可能是计算机，依据计算机给出的饮食方案就能够维持肠道微生物和人体健康。
微生物与先天免疫系统 先天免疫系统是人体本身具有的免疫防御体系，包括一系列的免疫细胞（主要是各类白细胞）和相应的信号传递机制。它们时刻待命，一旦发现有病菌侵入即刻开始行动，通过非特异的方式识别和防御感染源。 Eran Elinav教授来自以色列魏兹曼科学院。去年，一篇发表在《Cell》上，通过个性化饮食来精确控制血糖的研究就是他与同样来自魏兹曼科学院的大牛Eran Segal教授共同完成的。话说他们已经将这项技术授权给一家名为DayTwo的公司，并且二位都作为公司的成员专门提供基于微生物的个性化营养服务。我认为他们的研究是人体微生物领域内比较有代表性的产学研结合再转化为实际应用的范例。
多种涉及微生物-先天免疫系统的相互影响的疾病，图片来自Nature,(Christoph A.T. et al., 2016)
Eran Elinav教授的研究兴趣涉及肠道微生物与免疫系统、炎性体、炎症与IBD、免疫与代谢、癌症和营养等。先天免疫系统是人体和微生物环境之间进行沟通的关键。粘膜表面是宿主和外环境亲密接触的地方，这个粘膜的表面存在先天免疫系统的一种蛋白复合物形成的炎性体，这种炎性体的功能是作为一种微生物产物和宿主来源的损伤信号的感受器。被这些信号激活后，NLR传感器蛋白、连接蛋白（ASC）和炎症蛋白酶等就会组装成炎性体。他们发现并确定了NLRP6炎性体就是宿主与微生物共生的一种新的关键调节器。NLRP6在肠上皮细胞的作用是维持稳定的肠道微生物组成，NLRP6的畸变会导致那些被抑制的细菌开始大量繁殖。 肠道菌群是对饮食，基因和免疫信号等外环境做出反应的信号枢纽，可以影响宿主的代谢、免疫力和对感染的反应。先天免疫系统中的造血和非造血细胞分布在宿主–微生物交互的表面，具有感知微生物或它们的代谢产物的能力，并将这些信号转化为宿主的生理反应以及对微生物生态的调节。当先天免疫系统和肠道菌群之间的信号转导过程出现异常时就可能导致多种疾病。 虽然肠道上皮细胞并不是先天免疫系统的成员，但是在它的表面附着了大量先天免疫系统的各种受体。先天免疫系统对肠道微生物的识别就发生在肠道上皮细胞上。肠壁细胞实际上是把肠道微生物信号传递给宿主的交互界面，包括粘膜、抗菌肽和细胞代谢的动态调节。 骨髓细胞是人体内重要的具有造血和免疫系统恢复功能的细胞。微生物能够影响多种器官中骨髓细胞的发育和功能，要是没有微生物和微生物的代谢产物，骨髓细胞的发育就会受到影响，导致系统性的细菌感染。骨髓细胞的水平是受肠道微生物的复杂度影响的，并且肠道微生物产生的短链脂肪酸可能促进骨髓细胞的生成。 先天淋巴细胞也是先天免疫系统的成员，虽然它的产生似乎不受肠道微生物的影响，但是它要发挥正常作用就需要肠道微生物参与了。骨髓细胞和淋巴细胞都属于先天免疫系统，并且都受到肠道微生物的调节，但是它们之间的调节机制却存在明显差异。 人体的先天免疫系统虽然受肠道微生物影响，但是它也不是逆来顺受的“受气包”，先天免疫系统也会有选择的调节肠道微生物的组成和代谢。事实上，能够调节先天免疫系统的肠道微生物也是有选择性的，并不是肠道里的微生物都有这个功能。 他们还提出在未来的研究中，由于动物模型和人体存在差别，在小鼠模型中获得的研究结果仍需在人体中再次验证；现有的关于微生物和先天免疫的知识并不完美，可能还存在其它机制，微生物与先天免疫系统相互作用的关系复杂，所以需要系统的研究和筛选可作用于先天免疫系统的肠道微生物，并可能发现更多的相互作用机制；与获得性免疫比较清晰的相互作用机制相比，现在还不清楚哪些细菌，效应分子和具体的分子机制参与了微生物对先天免疫细胞的调节。 因此，在制定相关疾病的治疗方案时，需要充分考虑饮食，益生菌，药物等能够影响微生物组成的因素，它们都能直接或间接对先天免疫系统产生影响。 肠道微生物与适应性免疫系统
适应性免疫系统，也称特异性免疫系统或获得性免疫系统，是针对特定病原产生的免疫系统。与先天性免疫系统不同，适应性免疫系统是后天被某些病原菌感染后，有针对性的形成的特异性免疫反应系统，该系统主要包括细胞免疫（T细胞）和体液免疫（B细胞）。由于每个人一生中遇到的病原菌的种类和机会是不同的，因此，不同人的适应性免疫系统具有十分明显的个体差异性。实际上，肠道微生物与适应性免疫系统密切相关，不同个体的适应性免疫系统受到肠道微生物的影响也不同。
KenyaHonda教授是日本理化研究所肠道稳态实验室的负责人，Dan R.Littman教授是纽约大学的教授，两位都是研究免疫系统和肠道微生物关系的专家。Kenya Honda教授开创性的采用了一种Treg诱导的人体微生物菌株捕获方法，并从健康人体中分离了多株肠道微生物，并且在动物模型中验证了这些菌对调节性T细胞的诱导能力，为这些菌在临床上用于治疗和改善结肠炎、过敏性疾病提供了潜在应用价值。Dan R. Littman教授的研究涉及肠道微生物调节T细胞的发育过程以及在全身性炎症疾病中的作用。他的工作主要围绕T淋巴细胞在胸腺中的发育过程以及对不同肠道共生微生物的响应机制，特别在炎症反应过程中肠道微生物的变化，以及T细胞介导的自身免疫性疾病，HIV感染和其它类型的病原微生物感染后的免疫反应。
微生物介导的TH17细胞和自身免疫，图片来自Nature,(Kenya Honda. et al., 2016)
在这篇综述中，KenyaHonda和Dan R. Littman教授介绍了黏膜上特定位置分布的免疫系统T细胞和B细胞的表型和功能是受微生物影响的。这些细胞在抑制对无害抗原的响应和加强肠黏膜屏障功能完整性，维持免疫系统的平衡中发挥重要作用。肠道菌群失衡，通过T细胞的活化可引起多种免疫系统疾病。这种可区分稳态，病原微生物和宿主之间的相互作用机制研究，有助于发现预防或调节炎症性疾病和提高肿瘤免疫治疗疗效的治疗靶点。 他们还系统的介绍了哺乳动物体内定植的微生物对B细胞和T细胞功能多样性的影响。文中详细介绍了产生IgA的B细胞和携带CD4抗原T细胞的分化，特别是TH17细胞和调节性T细胞（Treg）两种在肠道固有层中占很大比例的效应T细胞（Teff）。文中还讨论了一个至今很少受到关注的话题，即淋巴细胞在调节肠道菌群中的作用。 肠道微生物对病原菌的抵抗 来自美国加州大学戴维斯分校的AndreasJ. Bäumler教授主要关注病原菌的感染，抗生素的使用和肠道微生物的关系。上个月，他的关于抗生素引起肠道微生物改变机制的研究刚发表在《Nature》上，他们鉴定出一种宿主介导的肠道内糖类物质氧化促进抗生素治疗后病原菌增殖的新机制。这一发现能够解释服用抗生素如何改变肠道菌群，增加有益于沙门氏菌等病原菌生长的营养物的可获得性。
抗生素对肠道微生物和病原菌的影响，图片来自Nature,(Andreas J. B. et al.,2016) 该文章的另一位作者，来自德州大学西南医学中心的Vanessa Sperandio教授主要关注病原菌感染宿主的机制。她的研究涉及细菌是如何识别宿主的，以及如何利用这方面的知识来干扰细菌的感染。她的实验室曾发表了关于细菌病原体，如肠出血性大肠杆菌（EHEC）、沙门氏菌、土拉杆菌等典型的“超级细菌”，是如何利用微生物菌群与宿主的这种细胞-细胞之间的信号转导方法来判断和识别宿主环境的。研究发现它们之间的沟通是依赖激素的，包括宿主的肾上腺素和/或去甲肾上腺素（NE）等应激激素以及细菌芳香性激素样信号--Autoinducer-3（AI-3）。 微生物对人类健康有重要作用，近年来的研究显示，微生物的改变可以对病原菌产生耐药性或促进病原菌感染。其中，抗生素能对肠道菌群产生深远影响，不仅改变肠道的营养状态，还可能导致致病菌的增殖。实际上，病原菌可以利用肠道微生物产生的碳和氮作为营养来源和调节信号以促进其自身的生长和发挥毒力。通过引发炎症，这些细菌能够改变肠道环境，并使用独特系统来推动自身的增殖。 解开微生物，宿主和病原菌之间的相互作用机制将有助于制定通过调节微生物来对抗传染性疾病策略。 微生物基因组关联分析（MWAS）可用于疾病的精准诊疗 重量级人物往往用来压轴。去年刚被加利福尼亚大学圣迭戈分校挖走的Rob Knight教授是微生态研究领域的大牛，不仅生物信息做的好，而且特别具有开放、开源和免费精神，积极鼓励大众参与科研并非常热衷于科普。 Rob Knight教授实验室致力于使用和发展最先进的计算和实验技术，来解答一些基本生物学问题，包括生物分子的组成，不同生态系统基因组和菌群，包括复杂的人体微生物生态系统的进化过程。他们实验室做了很多开放订阅和访问的科学模型，提供免费、开放源码的软件工具和公开所有可用的协议和数据，以提高大众了解微生物生态的兴趣，并进一步努力促使公众更积极的参与科学研究。
开发微生物全球定位系统（M-GPS）提供个性化干预指导，图片来自Nature,(Jack A. G. etal., 2016)
在微生物研究领域，Rob Knight教授做了很多基础性和决定性的工作，世界各地分析微生物测序数据最常用的免费开源软件QIIME就是来自Rob Knight教授实验室。Rob Knight教授还主持了一个“American Gut”项目，旨在让美国大众了解自己的肠道微生物组成，并且可以与其它美国人或其它国家的人进行比较。值得注意的是，这个项目也遵循资源开放、开放获取的原则，项目参与者本人和其他科研人员可以共享数据。RobKnight教授不仅是一名生物信息专家，他还参与撰写了一本名为《Follow Your Gut》的书，据说已经有中文版了。此外，他还做了一场精彩的TED研究，告诉我们微生物是如何决定我们是谁的 （“How our microbes make us who we are”）。Rob Knight教授与中国的科研合作也很密切，多次来中国进行学术交流和授课，相信国内很多做环境微生物生物信息的朋友听过Rob Knight教授的报告或讲座。 Rob Knight教授提出的微生物基因组关联分析（Microbiome-wide association studies，MWAS）方法，实际上借鉴了全基因组关联分析（Genome-wideassociationstudies，GWAS）的称呼，华大基因也曾发表过一篇文章介绍了一种宏基因组关联分析（MetaGenome-wideassociationstudies，MGWAS）的方法，实际上它们都是类似方法的不同称呼，目的都是将多种复杂的基因信息和表型信息进行关联分析，寻找与疾病关系密切的特异基因。 DNA测序、蛋白质组学和代谢组学的快速发展，对微生物及其与疾病鉴别相应的计算工具访问量的显著增加，特别是时间序列研究和从多分子角度促进了类似于全基因组关联分析的微生物基因组关联分析的发展。早期的研究结果虽然显示了微生物基因组关联分析的有效结果，但是其临床申请还没有被批准。由于微生物和宿主之间存在复杂的相互作用，记录和整合宿主的饮食、化学和健康状态，以及确定研究需要的动态变化的观测频率，对开展基于微生物的精准诊断和治疗来说具有重要意义。 如何寻找与疾病相关的肠道微生物？事实上，已经在不同的分类水平上寻找到了多种疾病的生物标记物。有些标记物是在门或属水平，如与肥胖，IBD和癌症等相关的肠道微生物。当然，有些生物标记物并不具体涉及某个菌，可能是在某一类别，或者某几类菌，也可能是其它分类标准，比如肠型。仅从微生物分类的水平寻找生物标记物是不够的，宏基因组分析能够发现一些与疾病相关的微生物功能基因，从微生物实际参与的代谢过程来发现疾病的特异生物标记物似乎离摸清楚微生物与疾病的关系更近一步。但是很多研究只是停留在人体微生物与疾病的相关上，建立疾病与人体微生物的因果关系才能更好的应用于临床，进行疾病的预防和治疗。此外，微生物的代谢产物对人体的影响广泛，寻找和鉴定与人的健康和疾病密切相关的代谢产物能够帮助人们了解具体的分子机制，从而为干预和治疗疾病提供有效的靶点。人体微生物并不是一成不变的，它们始终处在动态变化中，摸清其变化规律十分必要。此外，目前所有的努力并不是为了解释健康和疾病发生的原因，最终目的是为了预防疾病，为了预测未来的健康走向，这就需要结合多组学的信息，采用MWAS的方法对疾病进行精准的诊断和治疗。 在这篇文章中，作者还提出了大量具体的原则和建议，并且提出了一个叫做微生物全球定位系统的设想，希望能够把全球不同地区、不同种族、不同饮食和生活习惯的人群进行详细区分，然后根据他们体内微生物的不同提供个性化的、精准的诊治方案。 推荐感兴趣的读者继续深入阅读原文，相信各位会收获良多。 参考文献 1.Charbonneau MR et al.2016. A microbial perspective of human developmental biology.Nature 535, 48–55. 2.Sonnenburg JL, Bäckhed F. 2016. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature 535, 56–64. 3.Thaiss CA et al. 2016. The microbiome and innate immunity.Nature 535, 65–74. 4.Honda K, Littman DR. 2016. The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease. Nature 535, 75–84. 5.Bäumler AJ, Sperandio V. 2016. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut.Nature 535, 85–93. 6.Gilbert JA et al. 2016. Microbiome-wide association studies link dynamic microbial consortia to disease. Nature 535, 94–103. （段云峰）
肠道菌群与健康和疾病的关系 | 
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