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《自然》：中国将率先开展CRISPR–Cas9临床研究

摘要: CRISPR–Cas9基因编辑技术已经成为生物医学和当今科学领域最热门话题，在这场科学盛会中中国科学家也不甘寂寞，先后在国际上最早开展了人类胚胎细胞基因编辑，进行了猴基因 ...
CRISPR–Cas9基因编辑技术已经成为生物医学和当今科学领域最热门话题，在这场科学盛会中中国科学家也不甘寂寞，先后在国际上最早开展了人类胚胎细胞基因编辑，进行了猴基因编辑的研究，现在又率先试水临床应用研究。

四川大学华西医院癌症学家Lu You小组计划开展临床试验，将CRISPR–Cas9用于肺癌患者的治疗，试验按照计划将在2016年8月开始，该临床试验已经在7月6日获得医院的伦理委员会批准。CRISPR–Cas9临床研究方面呼声最高的美国宾夕法尼亚大学免疫治疗临床研究者Carl June认为这是非常重要的一个步骤。

CRISPR–Cas9临床研究试验有几个方案，其中June小组计划开展艾滋病的治疗，他也是美国CRISPR–Cas9修饰免疫细胞进行癌症治疗的科学委员会顾问。6月NIH一个顾问委员会批准了June小组的研究计划。但是还需要获得FDA的授权才能正式开展研究。预计2016年年底可以正式实施。

华西医院的试验将招募恶性非小细胞肺癌，都是化疗放疗等常规治疗无效的患者。Lu小组将从患者体内采集T淋巴细胞，然后用CRISPR–Cas9技术对这些细胞进行基因组编辑，灭活一种程序性死亡受体1（PD-1）基因，PD-1基因的表达让这些细胞失去攻击能力，关闭这种基因是让这些细胞恢复识别和杀死癌细胞的作用。这也正是一种时髦肿瘤免疫疗法的核心理论，利用PD-1抗体或PD-1受体抗体阻断这种分子发挥作用。不过Lu小组是从基因水平上彻底解决问题。

经过基因编辑关闭PD-1基因的工程T淋巴细胞经过培养扩增，然后回输给患者。工程T淋巴细胞返回到癌症组织实现攻击癌细胞的目的。美国的癌症临床试验思路也大概如此，不过将灭活两个基因，而且还插入一个新的基因，技术上更复杂一些。这听上去和Car-T的思路比较接近。

2015年，FDA授权阻断PD-1的抗体免疫治疗肺癌药物上市。但是这种药物并不是对所有患者都有作用。从基因水平关闭PD-1是更彻底的策略，可能会产生更好的效果。纽约纪念斯隆凯特林癌症中心免疫治疗学者Timothy Chan就是这样的观点。因为T淋巴细胞是多种免疫反应的执行细胞，Timothy Chan担心这种基因编辑会带来非特异免疫反应，这些失去控制的T细胞可能会攻击胃肠道腺体等正常健康细胞。他建议采集患者肿瘤组织周围的T淋巴细胞，这些细胞可能拥有更特异攻击肿瘤细胞的能力。

但是CRISPR也有一个缺陷是脱靶问题，是在错误的基因组位置发挥作用，这可能带来危害。成都美杰赛尔公司是这次临床试验的合作者，lu小组的Lei Deng说该公司将负责对工程细胞进行验证，确保不会将错误基因编辑的细胞回输给患者。Deng回应Timothy Chan说他们的试验不容易发生攻击正常细胞的现象，而美国FDA批准的PD－1药物理论上也可能会发生非特异免疫攻击，但临床上并没有发现非常高的非特异免疫反应。

一期临床研究主要目的是验证技术的安全性，将对10名患者检测三种不同的剂量。（注：药物一期临床一般是对健康志愿者，这个一期是对患者）。

Lu说临床试验批准过程很复杂，前后用了大半年，团队花费了大量人力，包括和医院内的评委进行沟通。NIH的批准让这一过程加快了很多。

日本北海道大学生物伦理学家Tetsuya Ishii评论说，中国在许多方面的进步很快，有的可能太快，例如在CRISPR领域。Ishii说如果这一试验如期开展，中国将在CRISPR临床研究方面领先。

按照Lu的说法，拥有丰富的临床癌症治疗经验是他们能走在前面的原因。June对中国小组的跨越式发展不吃惊。因为中国高度重视生物医学研究。（孙学军）

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